Eskétamine (Spravato)

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Rédacteur « eskétamine (Spravato) » : Dr Nicolas Neveux, Psychiatre à Paris, formé en Thérapie Cognitive et Comportementale (AFTCC) et en Thérapie Interpersonnelle (IFTIP), dr.neveux@gmail.com; prendre rendez-vous

Sources: L’hypersensibilité chez l’adulte, Mardaga; Pratiquer la Thérapie Interpersonnelle (TIP), Dunod; Prendre en charge la dépression avec la thérapie interpersonnelle, Dunod.

L’essentiel :

• L’eskétamine (Spravato) est un traitement innovant de la dépression résistante, avec un mécanisme d’action rapide et original.
• Elle est indiquée en association à un ISRS ou IRSN, après échec d’au moins deux antidépresseurs de classes différentes.
• Son administration est strictement encadrée, sous surveillance médicale, en milieu hospitalier.
• Les effets indésirables (dissociation, sédation, hypertension) nécessitent une surveillance rapprochée.
• Des études récentes confirment son efficacité, notamment dans la réduction rapide des idées suicidaires.

Vidéo sur l’eskétamine

 

Qu’est-ce que l’eskétamine (Spravato) ?

L’eskétamine, commercialisée sous le nom de Spravato, est un médicament antidépresseur innovant, administré par voie nasale sous forme de spray. Il s’agit de l’énantiomère S de la kétamine, une molécule historiquement utilisée en anesthésie, mais dont les propriétés antidépressives ont été découvertes plus récemment. Contrairement aux antidépresseurs classiques (ISRS, IRSN), qui agissent principalement sur la sérotonine et la noradrénaline, l’eskétamine cible les récepteurs NMDA du glutamate, un neurotransmetteur impliqué dans la neuroplasticité cérébrale. Ce mécanisme d’action inédit permet une réponse thérapeutique rapide, souvent observable dès les premières heures suivant l’administration, là où les antidépresseurs traditionnels nécessitent plusieurs semaines pour produire un effet significatif. L’eskétamine est indiquée dans le traitement des épisodes dépressifs caractérisés résistants, c’est-à-dire chez les patients n’ayant pas répondu à au moins deux traitements antidépresseurs de classes différentes. Elle est utilisée en association avec un ISRS ou un IRSN, et son administration est réservée à l’environnement hospitalier, en raison des risques d’effets indésirables immédiats.

Mécanisme d’action et originalité thérapeutique

Le principal atout de l’eskétamine réside dans son mode d’action unique. En bloquant les récepteurs NMDA, elle favorise la libération de glutamate, ce qui stimule la neuroplasticité et la formation de nouvelles connexions synaptiques. Ce processus est crucial pour inverser les altérations cérébrales associées à la dépression, notamment la réduction du volume hippocampique et la perturbation des circuits neuronaux impliqués dans la régulation de l’humeur. Contrairement aux antidépresseurs classiques, dont l’effet dépend de l’augmentation progressive des monoamines (sérotonine, noradrénaline), l’eskétamine agit directement sur la transmission glutamatergique, permettant une amélioration rapide des symptômes dépressifs, y compris des idées suicidaires. Des études ont montré une réduction significative des scores de dépression dès 24 heures après la première administration, avec un maintien de l’efficacité sur le long terme chez les patients répondant au traitement.

Exemple clinique : Cas de Madame L., 45 ans

Madame L., 45 ans, souffre d’un épisode dépressif majeur résistant depuis plus de deux ans. Malgré plusieurs lignes de traitement (paroxétine, venlafaxine, agomélatine), ses symptômes persistent, avec une anhédonie marquée, des idées suicidaires récurrentes et une incapacité à maintenir une activité professionnelle. Après évaluation en milieu hospitalier, une initiation de Spravato en association avec un nouvel ISRS (sertraline) est proposée. Dès la deuxième séance, Madame L. rapporte une diminution de l’intensité de ses idées noires et une amélioration de son énergie. Après quatre semaines, son score à l’échelle MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) passe de 38 à 18, témoignant d’une réponse thérapeutique significative.

Indications et protocole d’administration

L’eskétamine (Spravato) est indiquée chez les adultes de moins de 65 ans présentant un épisode dépressif caractérisé résistant, défini par l’échec d’au moins deux antidépresseurs de classes différentes. Elle est utilisée en association avec un ISRS ou un IRSN, et son administration est strictement encadrée.

Protocole type

– Phase d’induction : Deux administrations par semaine pendant quatre semaines (dose initiale de 56 mg ou 84 mg selon la tolérance).
– Phase de maintien : Une administration par semaine pendant quatre semaines, puis toutes les deux semaines selon la réponse clinique.
– Surveillance : Le patient doit rester sous surveillance médicale pendant au moins deux heures après chaque administration, en raison des risques de sédation, dissociation, ou hypertension artérielle.

Exemple clinique : Cas de Monsieur T., 52 ans

Monsieur T., 52 ans, présente une dépression résistante avec des antécédents de tentatives de suicide. Après échec de la fluoxétine et de la duloxétine, une initiation de Spravato est proposée. Lors de la première administration, il présente une légère dissociation et une élévation transitoire de la pression artérielle, rapidement résolutives. Après six semaines de traitement, il rapporte une amélioration de 70 % de ses symptômes dépressifs, avec une disparition des idées suicidaires et une reprise progressive de ses activités sociales.

Efficacité et données cliniques

L’efficacité de l’eskétamine a été démontrée dans plusieurs essais cliniques de phase III, notamment les études TRANSFORM et SUSTAIN. Ces études ont montré une réduction significative des scores de dépression par rapport au placebo, avec un effet rapide et durable chez les patients répondant au traitement. – TRANSFORM 1 et 2 : Réduction significative des scores MADRS dès la première semaine, avec un maintien de l’efficacité sur 4 à 12 semaines.
– SUSTAIN-1 : Réduction de 50 % du risque de rechute chez les patients stabilisés sous Spravato, comparativement au placebo. Une méta-analyse récente a confirmé que l’adjonction d’eskétamine au traitement antidépresseur habituel augmentait significativement les taux de réponse et de rémission (risk ratio = 1,4 et 1,45 respectivement).

Exemple clinique : Étude de cas en vie réelle

Une étude française en vie réelle a évalué l’efficacité de l’eskétamine chez 120 patients souffrant de dépression résistante. Après 12 semaines de traitement, 60 % des patients présentaient une réponse clinique (réduction ≥ 50 % du score MADRS), et 35 % une rémission complète. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la dissociation (20 %), la sédation (15 %) et l’hypertension (10 %), tous gérables en milieu hospitalier.

Effets indésirables et surveillance

Les effets indésirables les plus fréquents de l’eskétamine sont la dissociation, la sédation, les vertiges, et l’hypertension artérielle. Ces effets surviennent généralement dans l’heure suivant l’administration et justifient une surveillance médicale rapprochée.

– Dissociation : Sensation de dépersonnalisation ou de déréalisation, généralement transitoire.
– Sédation : Risque de somnolence, nécessitant une surveillance jusqu’à disparition des symptômes.
– Hypertension : Augmentation de la pression artérielle, contre-indiquant l’utilisation chez les patients présentant une hypertension non contrôlée ou des antécédents cardiovasculaires sévères.

Exemple clinique : Gestion des effets indésirables

Madame R., 38 ans, présente une hypertension modérée lors de sa troisième administration de Spravato. Après ajustement de sa tension artérielle par un antihypertenseur et surveillance prolongée, elle peut poursuivre le traitement sans récidive. Cet exemple illustre l’importance d’un environnement médicalisé pour la gestion des effets indésirables.

Contre-indications et précautions d’emploi

L’eskétamine est contre-indiquée en cas d’hypersensibilité à la kétamine ou à l’un des excipients, d’anévrisme artériel ou de malformation artério-veineuse, d’hypertension artérielle non contrôlée, ou d’antécédents de psychose. Une évaluation minutieuse du risque de dépendance ou de mésusage est également nécessaire, en raison du potentiel d’abus de la molécule.

Exemple clinique : Évaluation du risque

Monsieur D., 40 ans, présente des antécédents de dépendance à l’alcool. Avant d’envisager un traitement par Spravato, une évaluation addictologique est réalisée. En l’absence de signe de dépendance active, le traitement est initié sous surveillance renforcée, sans complication.

Remboursement et accès au traitement en France

En France, l’eskétamine (Spravato) est remboursée dans le cadre du traitement des épisodes dépressifs caractérisés résistants, en association avec un ISRS ou un IRSN, chez les adultes de moins de 65 ans. Le remboursement est conditionné par l’échec d’au moins deux antidépresseurs de classes différentes et par l’absence d’alternative thérapeutique (ECT, stimulation magnétique transcrânienne) ou la contre-indication à ces traitements.

Perspectives et avenir de l’eskétamine

L’eskétamine ouvre de nouvelles perspectives dans la prise en charge de la dépression résistante. Son mécanisme d’action rapide et son efficacité dans les formes sévères en font une option thérapeutique majeure, notamment chez les patients à haut risque suicidaire. Des études sont en cours pour évaluer son potentiel dans d’autres indications, comme les troubles anxieux sévères ou le trouble bipolaire. Comme le rappelle le Dr Nicolas Neveux, Psychiatre à Paris, « l’eskétamine représente une avancée majeure pour les patients en impasse thérapeutique, mais son utilisation doit rester encadrée et intégrée dans une prise en charge globale, incluant si possible une approche psychothérapeutique ».

En combinaison avec une psychothérapie TCC ou TIP, elle permet l’accès à la psychothérapie augmentée.

Conclusion

L’eskétamine (Spravato) est un traitement innovant et efficace pour la dépression résistante, offrant une réponse rapide et durable chez les patients ne répondant pas aux antidépresseurs classiques. Son administration, strictement encadrée, nécessite une surveillance médicale rapprochée en raison des effets indésirables potentiels. Son intégration dans l’arsenal thérapeutique représente un espoir majeur pour les patients et leurs proches, tout en soulignant l’importance d’une prise en charge personnalisée et multidisciplinaire.

 

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Dr Neveux Nicolas, psychiatre TCC et TIP, 9 rue Troyon, Paris; tél: 0609727094

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Références

• [1] Haute Autorité de Santé. SPRAVATO (eskétamine) – Dépression. 2024.
• [2] Vidal. Dépression résistante : SPRAVATO, nouvel antidépresseur à base d’eskétamine. 2020.
• [3] Résumé des Caractéristiques du Produit. Spravato. Janssen. 2024.
• [4] ANSM. MARR – Eskétamine. 2025.
• [5] Encéphale. L’eskétamine en monothérapie dans la dépression résistante. 2026.
• [7] Papakostas GI et al. Efficacy of esketamine in treatment-resistant depression. J Affect Disord. 2020.
• [8] Samalin L et al. Use of Esketamine Nasal Spray in Patients with Treatment-Resistant Depression in Routine Practice. Depress Anxiety. 2024.